击败血肉墙进入困难模式后，游戏内容将迎来质的飞跃。这一阶段的核心目标是通过破坏恶魔祭坛或猩红祭坛生成新三矿（钴/钯金、秘银/山铜、精金/钛金），并利用这些矿石制作更高级的装备以应对后续挑战。神圣与腐化/猩红生物群落会加速蔓延，需通过挖设隔离带或使用环境改造枪控制扩散。此阶段还会解锁叶绿矿，需击败机械三王获取镐斧或斧钴才能开采。
困难模式中期需集中击败机械三王（毁灭者、双子魔眼、机械骷髅王）以获取神圣锭。击败世纪之花后，地牢将刷新更强敌怪如死灵法师和褴褛邪教徒，掉落暗影束法杖等强力武器。石巨人需在丛林神庙主动召唤，击败后触发拜月教邪教徒事件。火星暴乱事件中，鳞甲怪枪手和火星飞碟会掉落独特坐骑与武器。
击杀拜月教邪教徒后，天界塔将降临并生成四柱（星旋、星云、日耀、星尘），摧毁四柱可召唤最终Boss月亮领主。其掉落的夜明矿可用于制作毕业级装备如彩虹猫之刃。光之女皇需在神圣之地击杀七彩草蛉召唤，掉落泰拉棱镜等稀有物品。
其他可探索内容包括：利用生命分析机等仪器优化刷怪场效率；通过钓鱼获取水晶蛇等特殊武器；完成全NPC入住并解锁税收官等特殊角色；使用天界壳等复合配饰提升属性。灾厄模组玩家还需应对硫磺火之崖的焦炭矿与新增Boss。
合理规划资源获取顺序、控制环境蔓延、针对性搭配职业装备是通关关键。
